研究人员已经在CD95受体上发现了一个重要的表位，它可以触发程序性细胞死亡，并可能增强癌症治疗。这些发现可能对未来的治疗策略至关重要。

来自加州大学戴维斯分校综合癌症中心的一组研究人员在CD95受体上发现了一个关键的表位(一个可以激活较大蛋白质的蛋白质部分)，它可以导致细胞死亡。这种触发程序性细胞死亡的新能力可能为改善癌症治疗打开大门。研究结果最近发表在《细胞死亡与分化》杂志上。

CD95受体也被称为Fas，通常被称为“死亡受体”。这些蛋白质结构存在于细胞膜内，一旦被激活，就会释放出导致细胞自我毁灭的信号。

调节Fas也可能将嵌合抗原受体(CAR) t细胞治疗的益处扩展到卵巢癌等实体肿瘤。

“我们已经发现了细胞毒性Fas信号最关键的表位，以及CAR -t细胞旁观者抗肿瘤功能，”医学微生物学和免疫学系副教授、该研究的资深作者Jogender Tushir-Singh说。

“之前针对这种受体的努力都没有成功。但现在我们已经确定了这个表位，可能会有一条治疗途径来靶向肿瘤中的Fas，”Tushir-Singh说。

寻找更好的癌症治疗方法

癌症通常通过手术、化疗和放疗来治疗。这些治疗最初可能有效，但在某些情况下，治疗抵抗性癌症经常复发。免疫疗法，如基于CAR - t细胞的免疫疗法和免疫检查点受体分子激活抗体，已经显示出打破这种循环的巨大希望。但它们只对极少数患者有帮助，尤其是对卵巢癌、三阴性乳腺癌、肺癌和胰腺癌等实体肿瘤患者。

T细胞是一种免疫细胞。CAR - T细胞疗法包括通过将患者的T细胞移植到特定的肿瘤靶向抗体上来攻击肿瘤。这些经过改造的T细胞在白血病和其他血癌中显示出疗效，但在对抗实体瘤方面却屡屡失败。原因是肿瘤微环境善于阻止T细胞和其他免疫细胞。

抗原阳性肿瘤细胞(蓝色，左)是CAR - t细胞(浅红色)的直接靶标，因为它们具有高亲和力的抗体-抗原接触。相反，抗原阴性的肿瘤细胞(浅金色，右)被fas介导的“旁观者”杀伤杀死。预计高fas表达的癌症患者对免疫疗法的反应明显更好。来源:加州大学戴维斯分校

“这些通常被称为冷肿瘤，因为免疫细胞根本无法穿透微环境来提供治疗效果，”图希尔-辛格说。“如果免疫受体和T细胞不能接近肿瘤细胞，那么我们设计的免疫受体活化抗体和T细胞再好也没用。因此，我们需要创造空间，让T细胞可以渗透。”

死亡受体的作用正如其名字所暗示的那样——当它们成为目标时，它们会触发肿瘤细胞的程序性死亡。它们提供了一种潜在的解决方案，可以同时杀死肿瘤细胞，并为更有效的免疫疗法和CAR - t细胞疗法铺平道路。

开发提高死亡受体活性的药物可能是对抗肿瘤的重要武器。然而，尽管制药公司针对死亡受体-5取得了一些成功，但还没有Fas激动剂进入临床试验。这些发现可能会改变这一点。

正确的目标

虽然Fas在调节免疫细胞中起着至关重要的作用，但Tushir-Singh和他的同事们知道，如果他们找到正确的表位，他们可能能够选择性地靶向癌细胞。在确定了这种特异性表位之后，他和其他研究人员现在可以设计出一种新的抗体，选择性地结合并激活Fas，从而潜在地特异性地破坏肿瘤细胞。

动物模型和人类临床试验的其他研究表明，Fas信号是CAR - T成功的基础，特别是在遗传异质性的肿瘤中。基因异质性肿瘤是由不同细胞类型混合而成，对治疗的反应也不同。

Fas激动剂可以产生CAR-T旁观者效应，这种疗法可以摧毁缺乏靶向肿瘤抗体所要攻击的分子的癌细胞。换句话说，激活Fas可能会破坏癌细胞并提高CAR - T的功效，这是对抗肿瘤的潜在组合拳。

事实上，该研究表明，具有Fas受体表位突变版本的肿瘤对CAR - T完全没有反应。这一发现可能会导致新的测试，以确定哪些患者将从CAR - t细胞免疫疗法中获益最多。

“在考虑给病人进行CAR - T治疗之前，我们应该了解病人的Fas状态——尤其是发现的表位周围的突变，”tusir - singh说。“这是CAR - T疗法旁观者治疗效果的决定性标志。但最重要的是，这为开发激活Fas、选择性杀死肿瘤细胞的抗体奠定了基础，并有可能支持CAR - t细胞治疗实体瘤。”

参考文献:“调控Fas (CD95)表位在卵巢癌中受体受体抗体靶向和CAR-T辅助功能的关键特征”，作者:Tanmoy Mondal, Himanshu Gaur, Brice E. N. Wamba, Abby Grace Michalak, Camryn Stout, Matthew R. Watson, Sophia L. Aleixo, Arjun Singh, Salvatore Condello, Roland Faller, Gary Scott Leiserowitz, Sanchita Bhatnagar和Jogender Tushir-Singh, 2023年10月14日，Cell Death & Differentiation。DOI: 10.1038 / s41418 - 023 - 01229 - 7

其他作者包括来自加州大学戴维斯分校的Tanmoy Mondal、Himanshu Gaur、Brice E. N. Wamba、Abby Grace Michalak、Camryn Stout、Matthew R. Watson、Sophia L. Aleixo、Arjun Singh、Roland Faller、Gary Scott Leiserowitz和Sanchita Bhatnagar。以及印第安纳大学医学院的塞尔瓦托·康代洛。

这项研究由美国国家癌症研究所和美国国防部资助。